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Herpes virus

Herpes virus

mise à jour : Dimanche, 26 avril 2009

Les Herpès virus, virus à DNA bicaténaire, rassemblent 8 virus atteignant l'homme nommés HHV suivis d'un numéro :

Ils peuvent être classés en trois groupes :

  • alphaherpesviridae
    • HHV1 et HHV2 (herpes)
    • HHV3 (varicelle-zona)
  • betaaherpesviridae
    • HHV5 cytomegalovirus
    • HHV6 virus de la roséole infantile (roseolovirus)
  • gammeherpesviridae
    • lymphocryptovirus : HHV4 (eptein barr)
    • rhadinovirus : HHV8 (sarcome de Kaposi)


1. généralités

le virus

De 100 à 200 nm de diamètre, il comprend :

  • un DNA bicaténaire et linéaire de 80 à 150 Mg.mol-1 (120 à 230 kbases) codant pour 70 à 200 protéines
  • une capside icosaédrique de 100 nm constituée de 162 capsomères et entourée d'une structure fibrillaire
  • une enveloppe dérivée de l'enveloppe nucléaire

Ces virus, relativement fragiles et strictement humains, se transmettent par contact rapproché des muqueuses : baiser, rapports sexuels, accouchement, greffes, transfusion.

le cycle de multiplication (durée variable heures)

1° Étape : fixation sur la cellule cible (adsorption) - pénétration - décapsidation

L'enveloppe s'attache à des récepteurs de la cellule cible. Les membranes fusionnent et la capside libérée migre vers le noyau en perdant progressivement ses protéines sous l'action d'enzymes.

2° Étape : synthèses

Le DNA se circularise.
- Une première série de gènes sont transcrits dans le noyau. Les RNA produits passent dans le cytoplasme où ils sont traduits en protéines régulatrices qui reviennent dans le noyau.
- Une deuxième série de gènes sont transcrits dans le noyau en présence obligatoire des protéines primaires régulatrices. Les RNA produits passent dans le cytoplasme où ils sont traduits en protéines (protéines enzymatiques et protéines de régulation...) qui reviennent dans le noyau. Un RNA anti-sens est aussi produit.
Le DNA est dupliqué par la DNA polymérase, une de ces protéines de la deuxième série.
- La troisième série de gènes n'est transcrite puis traduite qu'après la synthèse du DNA. (Protéines de structure)

3° Étape : fabrication du virion et libération

    Les nucléocapsides complètes se forment dans le noyau.
    Elles quittent le noyau en s'enveloppant dans l'enveloppe nucléaire : le virus est donc, à ce stade, enveloppé. L'enveloppe nucléiaire intègre des protéines virales.
    Le virion poursuit son voyage dans le REG en continuité avec l'enveloppe nucléaire, passe dans les dictyosomes puis dans une vacuole.
    Celle-ci fusionne avec la membrane plasmique et permet l'excrétion du virus vers l'extérieur.

Remarque

    Le virus peut, sous forme de DNA, persister dans certaines cellules. Des protéines de régulation assurent probablement l'arrêt de l'expression du DNA hormis les gènes de latence. Des facteurs déclenchants de nature inconnue ("stress", soleil,..) peuvent assurer le réveil ou réactivation, souvent liée à un déficit de l'immunité cellulaire. Une cancérisation cellulaire est possible.


2. l'herpès (HHV1 et 2 ou HSV1 et 2)

2.1. la maladie

La maladie présente deux phases :

- une primoinfection généralement inapparente avec des vésicules soit buccales (HSV type 1) soit génitales (HSV type 1 et 2). Une gingivostomatite est possible chez le jeune enfant. Le virus, inactivé dans son extension par le système immunitaire, persiste sous forme de DNA dans des neurones sensitifs au niveau de ganglions nerveux proches du territoire infecté.

 

type 1

type génital 2

Pendant cette phase de latence, il semblerait que seul le génome du virus persiste dans les cellules ganglionnaires (ganglion nerveux de la zone infectée) sous la forme d'épisome (génome non intégré) en exprimant seulement certains gènes (ICP4 protéine permettant l'établissement et le maintien de l'état de latence).
La séroprévalence est en France de 75 % pour le type 1 et de 15 % pour le type 2. En Afrique, elle est de 40 à 70 % pour le type 2 (génital)

 

- des réactivations sont possibles sous forme par exemple de bouton de fièvre. (bouquet de vésicules à la jonction muqueuse-peau de la bouche) toujours au même site de l'infection primaire car le virus migre vers la terminaison cutanée de la fibre infectée avant d'infecter les cellules voisines de la terminaison. La cause de la réactivation n'est pas bien comprise : choc nerveux, physique ou chimique ? ultraviolets (exposition solaire) ?

2.2. Gravité

Elle n'est grave et dangereuse que dans certains cas particuliers de sensibilité individuelle ou d'immunodépression avec :

  • la kératite herpétique pouvant conduire à la cécité
  • l'herpès néonatal (1 pour 10 000 naissances) avec risque de méningite et encéphalite mortelle à 80 %. Le traitement doit être entrepris au plus vite.
  • un herpès généralisé chez certains immunodéprimés.

2.3. Diagnostic

Le diagnostic direct utilise l'ECP sur cellules de rein de singe (ballonisation des cellules avec margination de la chromatine, formation de syncitium, disparition du nucléole, inclusions éosinophiles), et le diagnostic indirect le titrage des anticorps.

 

2.4. Traitement et prévention

Le traitement utilise l'Iduviran (5-iodo-désoxyuridine incorporée à la place de la thymine), l'Aciclovir ou (=Zovirax®) (acycloguanosine = guanosine modifiée avec désoxyribose non fonctionnel). L'aciclovir, activé par la thymidine Kinase virale, enzyme indispensable à la réplication virale, inhibe les DNA polymérases cellulaire et virale mais uniquement dans les cellules infectées. Il existe des souches résistantes.

La prévention utilise un traitement permanent des immunodéprimés et pour la femme enceinte on conseillera l'accouchement par césarienne.

Il est très probable que la coinfection du HSV 2 avec le HIV favorise les deux virus. L'importance de l'épidémie de sida en Afrique est probablement liée à l'herpès génital : le virus du sida profiterait des dégradations du terrain provoquées par l'herpès.


3. varicelle - zona (HHV3 ou VZV)

  • La varicelle est une maladie classique de l'enfance avec une éruption généralisée d'aspect évocateur, et guérissant spontanément. Le nombre de cas de varicelle en France est estimé à 700 000 par an, avec un taux de mortalité de 0,4 pour 100 000 (1,4 à 2 aux USA), 3000 hospitalisations, et 20 décès par an en France. 90% des cas surviennent avant 10 ans, et les complications conernent avant tout les plus de 10 ans (70 % des décès). Le VZV est un virus strictement humain existant à l'état endémique dans le monde entier.
    La varicelle est la primoinfection au VZV. Le virus pénètre par les voies respiratoires, se multiplie dans les cellules épithéliales de l'oropharynx, de l'appareil respiratoire supérieur et de la conjonctive, se dissémine par les ganglions lymphatiques régionaux, où il se multiplie et provoque une première virémie. Il se multiplie alors dans les macrophages. Une réponse immunitaire se développe mais n'empèche pas une deuxième virémie (pendant les 5 derniers jours de l'incubation et les 24 premières heures de l'éruption) qui conduit les macrophages vers les cellules épithéliales de la peau et des muqueuses. Une vascularite des petits vaisseaux se déclenche par la multiplication virale dans les cellules des capillaires cutanés provoquant la formation des lésions bulleuses contenant de grandes quantités de VZV, de fibrine et de cellules dégénérées. Les leucocytes envahissent ensuite ces lésions et la résorption du liquide conduit à la formation des croûtes. La cicatrisation ne laisse en général pas de traces. Le poumon peut être atteint de même que le foie ou le système nerveux (2 à 4 pour 10 000 varicelles aux USA).

    On estime qu'à l'âge de 14 ans, 90 % de la population est immunisée et que 5 femmes sur 10000 risquent de faire une varicelle durant leur grossesse. (option bio 183 - 4 avril 1997)

    Voir pour information l'article du Monde reproduit à la fin.

  • Le zona est une réactivation du virus de la varicelle resté " caché " dans un neurone d'un ganglion sensitif après la primoinfection, la varicelle. 21 % des sujets sains de plus de 60 ans possède du VZV dans les cellules mononucléées (démonstration par amplification génique). La virémie est nulle. L'infection se traduit par l'atteinte des extrémités nerveuses du territoire correspondant au ganglion, provoquant un prurit intense et difficile à supporter.

    Il existe un risque pour le foetus : des foetopathies sont possibles de même qu'une varicelle néonatale ou un zona néonatal.

    Remarque : la varicelle est une maladie bénigne sauf si elle est contractée en début de grossesse avec des risques de séquelles chez l'enfant (durant 20 premières semaines).

  • Le virus peut être cherché dans les vésicules, les anticorps antiviraux dans le sang. La prévention peut utiliser une immunisation passive par IgG et un vaccin vivant (souche japonaise 1972, peu utilisée en France). Un traitement par Aciclovir est possible.
  • VACCINATION (voir Médecine et maladies infectieuses de juillet 2004)
    Le vaccin, inventé en 1970, est constitué d'une souche de virus atténué thermosensible (ne cultive pas au delà de 39°C) appelée OKA, nom de l'enfant ayant fourni un virus peu virulent, atténué ensuite par passage sur cellules HELF à 34°C. Il est produit sur cellules MRC5. Son efficacité dépend de la couverture vaccinale, importante aux USA. Sa généralisation n'est pas prévue en France actuellement bien qu'elle diminue de 80 % des hospitalisations et décès aux USA. Toutefois, un vaccin tétravalent, ROR + Varicelle, est mis sur le marché en 2005. On se pose la question de l'effet de la vaccination systématique sur la gravité de la maladie chez l'adulte et l'incidence du zona de l'adulte (La Recherche n°385 - avril 2005)

    o MÉDECINE (18 août 2000) : une épidémie de varicelle a frappé plus de 130 000 personnes au cours des huit dernières semaines en France métropolitaine, selon une estimation du réseau de surveillance Sentinelles-lnserm. Le nombre de nouveaux cas par semaine a dépassé le seuil épidémique pour la huitième semaine consécutive, avec 37 cas pour 100 000 habitants. Durant la semaine du 7 au 13 août, le seuil épidémique national, fixé à 22 cas pour 100 000 habitants, a ainsi été dépassé dans le Nord-Pas-de-Calais (171), la Bretagne (43), le Midi-Pyrénées (30) et la Picardie (24). 60 % des patients avaient moins de 5 ans, 33% entre 5 et 14 ans, et 7 % 15 ans et plus. " Cette épidémie, saisonnière, est légèrement plus prolongée que lors des années précédentes ", commente le docteur Laurent Letrilliart du réseau Sentinelles-lnserm.

 


4. cytomégalovirus ou CMV

Le cytomégalovirus est un virus très répandu (80 % des sujets sont infectés chez nous et 100 % dans les pays sous-développés). Il provoque une infection respiratoire. Il est transmis par tous les liquides biologiques et les organes en cas de greffe.

L'infection primaire n'est grave que chez :

  • l'immunodéprimé (fièvre, pneumonie, atteinte oculaire...) et tout particulièrement les SIDA.
  • le greffé
  • le foetus : 1 femme sur deux transmet le virus lors de la grossesse si elle fait une primoinfection. (5 cas d'infections congénitales pour 1000 naissances)
    30 % des foetus des femmes ayant transmis le virus vont présenter une encéphalite laissant des séquelles psychomotrices importantes. (risque majeur au cours du premier trimestre de la grossesse)

Le virus persiste dans les lymphocytes et peut donc être réactivé de temps à autre. Ces réactivations sont généralement asymptotiques mais assure la diffusion du virus.

Un traitement à base de Ganciclovir® ou Foscarnet® associé éventuellement à des Id anti CMV est possible.

Exemple d'effets cytopathogènes (lame de l'hôpital BALLANGER Aulnay sous Bois aimablement fournies) : voir diagnostic des viroses.


5. Epstein barr virus (EBV ou HHV5)

Le virus

L'EBS est un virus de 172 kbases, de 120 à 200 nm de diamètre, mis en évidence dans le lymphome de Burkitt (90 % au moins des cas), tumeur maligne de la mâchoire chez les Africains et dans des cancers nasopharyngés chinois (Canton). D'après RFL 337 (nov 2002), il est cause de la maladie de Hodgkin et retrouvés (son RNA) dans les cellules en cause.

La maladie

On s'aperçut alors que la plupart des hommes sont séropositifs contre ce virus (séroprévalence de 95 % en France évoluant avec un retard d'apparition dans l'âge).

Une technicienne manipulant de EBV provenant d'un lymphome, a présenté une maladie classique la mononucléose infectieuse : grâce à cela on a pu faire le lien : la MNI est due à EBV. Mais la primoinfection n'est cause de MNI que dans 10 % des cas, les 90 autres étant inapparents. (94 % des donneurs de sang ont des Ac anti-EBV)

La MNI se manifeste sous la forme d'une angine car la porte d'entrée est la bouche : c'est la maladie du baiser. Le virus gagne les tissus lymphoïdes locaux, puis les lymphocytes sanguins. Ces derniers expriment des antigènes viraux en surface (EBNA) et sont la cible de lymphocytes T cytotoxiques ce qui conduit aux signes de la mononucléose infectieuse avec la prolifération lymphocytaire.

Le virus infecte curieusement les lymphocytes B en utilisant, avec la gp350 de sons enveloppe, le CD21 (récepteur au composant C3d du complément) ou CR2 selon d'autres sources : il peut se multiplier classiquement avec lyse de la cellule (très faiblement in vivo) ou provoquer une prolifération cellulaire continue ("immortaliser") les lymphocytes B en restant à l'état latent dans la cellule. Cette propriété de transformation cellulaire est utilisée pour conserver les cellules dans le but du séquençage.
Des gènes viraux s'expriment durant la latence permettant le maintien de l'état épisomique du génome viral dans le noyau (gènes EBNA).

Lors de l'infection, les lymphocytes B infectés sont détruits par des lymphocytes T dont la multiplication explique l'hyperlymphocytose.

Le virus persiste dans les glandes salivaires (et peut donc être retrouvé dans la salive), dans les lymphocytes B (ganglions lymphatiques, moelle osseuse) sous forme épisomique.
Le virus est transmissible par voie transplacentaire au foetus.

Anomalies chromosomiques

Il déclenche des anomalies chromosomiques dans certaines cellules infectées, anomalies repérables sur le caryotype :

image de caryotype cellulaire d'un malade atteint de lymphome de Burkitt

Ces anomalies sont dans le Burkitt africain, une translocation entre le chromosome 8 (8q24) près du gène c-myc et le chromosome 14 (gène des chaînes lourdes des immunoglobulines) ou le chromosomes 22 (gène des chaînes légères l ) ou le chromosome 2 (gène des chaînes légères k ). Ces anomalies chromosomiques n'existent que dans les cellules tumorales.

L'EBV est mis en cause dans la maladie de HODGKIN (lymphome) avec un risque faible de survenue (1/1000) et donc d'autres facteurs intervant.

Diagnostic

Le diagnostic utilise classiquement des tests comme le MNI test et la réaction de Paul Bunnel et Davidsohn et éventuellement l'inversion de la formule sanguine. Toutefois, des tests plus spécifiques sont préférables avec la détection d'anticorps plus spécifiques ou l'amplification génique. Anémie et hyperlymphocytose modérée. Sur lame, polymorphisme des lymphocytes (cellules mononucléées), du petit lymphocyte à l'immunoblaste.

Antigènes présents 

  • antigènes précoces présents lors de l'infection active et lors de la latence :
    • LYDMA (Lymphocyt defined membran antigen), Ag de mb des lymphocytes infectés,
    • EBNA (Epstein Barr nuclear Antigen)
    • EMA (Early mb Ag)
    • EA, Ag cytoplasmique, enzymes assurant la duplication du génome viral.
  • antigènes tardifs présents seulement lors de l'infection active :
    • S , Ag soluble,
    • VCA (Virus capsid Ag)
    • LMA (Late mb Ag) 

Anticorps

Les Ac recherchés sont avant tout des IgM capables d'agglutiner des hématies de cheval, de boeuf ou de mouton, indépendamment des Ag viraux ! Les Ag en cause sont présents sur de nombreuses cellules, les principaux étant les Ag de FORSSMAN et les Ag de type MNI.

  Ag de FORSMMANN (Ag F) Ag de type MNI
cellules de rein de cobaye
+
-
hématies de mouton
+
+
hématies humaines A AB
+
-
hématies de cheval
+
+
hématies de boeuf
-
+

Détection des anticorps du sang (plasma)

MNI Test :

Il détecte des Ac "hétérophiles" qui ont la propriété d'agglutiner des hématies de cheval : il y a évidemment problème à cause des Ag F.
On réalise donc un test différentiel pour détecter les bons Ac :

  adsorption préalable par hématies de boeuf (élimination des Ac anti MNI) puis agglutination avec les hématies de cheval adsorption préalable par des cellules de rein de cobaye (élimination des Ac anti AgF) puis agglutination avec les hématies de cheval
cas de la MNI
On ne détecte que les Ac anti Ag F sauf si les Ac anti MNI sont en grand excès.
On détecte les Ac anti-MNI. (ou Ac anti Ag F en excès mais rarissime)
pas de MNI
Agglutination si l'Ag F est présent.
Pas d'agglutination. (ou Ac anti Ag F en excès mais rarissime)
Sérodiagnostic de PAUL, BUNNEL et DAVIDSOHN

Ce sérodiagnostic est réalisé comme la MNI test en testant des dilutions du sérum et permet donc de trouver le titre du sérum.

Immunofluorescence

La déteciton spécifique des Ac cotnre EBV peut être réalisée par IF, mais est réservée à des laboratoires très spécialisés.


6. Sarcome de Kaposi :

    Ce cancer est très lié au SIDA : une très forte augmentation de son incidence a été l'un des signes annociateurs de l'épidémie aux USA. Il existe toutefois de façon endémique en Afrique.
    Il se caractérise par des plaques rouges facile à reconnaitre sur la peau.

aspect de la maladie

aspect des lésions

    L'agent est presque assurément un herpès virus nouveau HHV8. Sa responsabilité dans le sarcome de Kaposi est nettement établie par les enquêtes épidémiologiques.
    Il a été découvert par d'astucieuses techniques de biologie moléculaire consistant à comparer le DNA des plaques et le DNA normal du même individu en provoquant des amplifications sélectives.
    Le HHV8 est transmis dans les pays développés essentiellement par les rapports homosexuels masculins. Le deuxième mode de transmission non sexuelle, expliquant le sarcome de Kaposi endémique, n'est pas connu (voir RFL déc 1999 n°318).


7. Autres HHV (6 et 7) :

    Médecine et maladies infectieuses 2000.10

  • HHV6

    Découvert en 1986, HHV6 est un herpesvirus très proche du CMV, qui infecte les lymphocytes, principalement CD4, et des cellules épithéliales. Il utilise le CD46 pour sa pénétration comme le virus de la rougeole. Il est essentiellement transmis par la salive et la prévalence est de 60 à 70 % en France.
    Les maladies provoquées sont variées avec essentiellement des formes inapparentes.

  • HHV7

    HHV7 est un herpesvirus très proche de HHV6 (60 % d’homologie génétique) utilisant , comme HIV, le CD4 comme récepteur. Prévalence de plus de 90 %. Il pourrait être à l’origine du Pityriasis rosé de Gibert mais est manifestement peu pathogène.


Formules des médicaments :


Complément : Haro sur la varicelle!

LE MONDE/JEUDI 18 MARS 2004     ÉRIC FOTTORINO

LA GUERRE des boutons est déclarée. C'est officiel. Et comme on disait gamins, c'est sûr et certain. Quelle tristesse! Cette fois l'enfance est bien finies ! on déclare la guerre aux maladies réservées aux petits
L'affaire est grave. Hier, au Salon de la médecine qui vient de commencer à Paria, les spécialistes de la vaccination ont annoncé l'arrivée d'une nouvelle piqûre. Pour lutter contre quoi? Contre la varicelle.
Eh oui! La bonne, la belle varicelle qu'on faisait rimer avec vermicelle, la varicelle des familles qui nous cloîtrait quelques jours à la maison et nous faisait sécher l'école à bon compte la vieille varicelle chérie qui nous écorchait un peu l'abdomen mais nous valait bonbons et consolations, voilà que la médecine veut la zigouiller.
D'après les carabins qui nous promettent une vie sans varicelle, il ne faut pas rigoler avec cette maladie qu'on croyait exclusivement autorisée aux enfants. Elle peut frapper jusqu'à 20 ans bien sonnés. Pis, elle provoque parfois de fâcheuses complications.
Et la faculté de nous énumérer les dangers courus à cause d'une varicelle particulièrement virulente. Ce n'est pas la peste ni le choléra, mais tout de même. Le menu des réjouissances est salé infections de la peau, encéphalites, septicémies, désordres neurologiques et aussi, ô le vilain mot pneumopathies.
D'accord, ces troubles ne surviennent que dans 3 à 5% des cas. Mais si l'on considère que, chaque année, la varicelle touche 600 000 à 700 000 jeunes, on admet que le vaccin peut être d'un certain intérêt.
Il paraît que les champions du monde de la guerre des boutons sont les Japonais. Depuis trente ans, Ils piquent et repiquent contre la varicelle. Depuis 1995, les États-Unis Itou. Et les vilaines éruptions ont presque disparu.
On apprend que la tolérance au vaccin est bonne. Seule une réaction cutanée au point d'injection est constatée de temps en temps. Voilà pourquoi les laboratoires Aventis-Pasteur-MSD lanceront cette nouvelle arme en France à partir du 15 mai.
L'argumentaire déployé n'est pas seulement médical pour justifier d'un prix qui vous donnerait des boutons. 50 euros la piqûre, ce n'est pas donné!
Mais, disent les avocats du vaccin, que représentent 50 petits euros qui peuvent éviter non seulement la maladie, mais aussi le congé forcé d'un des parents, tenu de rester au chevet des chers bambins, au lieu de participer à la production nationale brute et à l’épanouissement du taux de croissance.
Vu comme ça, 50 euros, c'est donné. II en est pour réclamer le remboursement du remède miracle par la bonne vieille Sécurité sociale, elle aussi menacée d'attraper des boutons. Dans cette hypothèse, les laboratoires vendraient leur vaccin antivaricelle pour la somme spasmodique de 70 euros. À ce prix-là, on espère que la Ventoline est fournie en prime, en cas de toux subite au comptoir de la pharmacie.
Si la varicelle succombe, que restera-t-il aux petits pour ne pas aller en classe? La coqueluche ? La rubéole ? La scarlatine? Oui, mais ces maladies-là ne sont pas marrantes. Ah si, il y a les oreillons. Lançons un appel solennel non aux vaccins contre les oreillons! À l’approche de Pâques, sûr que les enfants ont encore envie de ressembler à de gros oeufs enrubannés.

Le Monde 7/8 mars 2004